Fibrilação Atrial, novas opções para anticoagulação

Novas opções de anticoagulação oral na fibrilação atrial (dabigatran e rivaroxaban)

 

Este texto expressa opinião pessoal e não tem suporte financeiro da indústria ou qualquer conflito de interesse

A fibrilação atrial tem sido o grande foco da cardiologia atual. Mantém-se a busca pelo melhor tratamento, em parte pelo envelhecimento da população e maior prevalência dessa patologia, mas também porque claramente ainda há espaço para avanços na área.

Quanto ao controle da arritmia, a terapia de ablação por radiofrequencia tem demonstrado bons resultados, principalmente na forma paroxística da doença. Acreditamos que com a terapia atual ainda há o ”tempo” correto do procedimento, otimizando benefício da terapia.

A fibrilação atrial tem nos fenômenos embólicos, em especial o acidente vascular cerebral, uma das maiores complicações, sendo que tanto a forma paroxística como a persistente implicam em risco similar de AVC (em média 5 vezes maior).

Cada paciente tem características próprias que definem se o risco é maior ou menor de embolia – desprendimento de coágulo vindo do coração, que não se contrai normalmente devido a arritmia –  de forma que vários fármacos tem sido utilizados na prevenção desse evento, como o AAS, clopidogrel, ticlopidina, coumadin, varfarina.

Os anticoagulantes orais comprovadamente protegem o paciente da embolia sistêmica, mas tem o inconveniente da necessidade de controle do seu efeito com coletas de sangue rotineiras e medidas do tempo de protrombina (objetivo INR entre 2-3). Dessa forma, ainda buscamos fármaco com efeito  mais previsível, sem necessidade de controle com coletas laboratoriais, que seja eficiente e seguro.

Comentarei a respeito de 2 opções de drogas que recentemente tiveram grandes estudos publicados.  Estes trabalhos tem em comum a impossibilidade de uso do placebo, por questões óbvias e isso já implica em detalhes interessantes que comentarei posteriormente a respeito do desenho estatístico.

Recentemente, foi publicado o estudo RELY, N Engl J Med. 2009 Sep 17;361(12):1139-51. sobre o dabigatran. Esta é uma droga inibidora da trombina e neste estudo de não inferioridade , em que foram alocados 18113 pacientes, 63% de homens com 71 anos em média, realizado em 44 países. Os pacientes receberam dose de 110mg ou 150mg duas vezes ao dia vs terapia com varfarina ajustada por INR. O endpoint primário foi AVC ou embolia sistêmica e ocorreu em 1,53%, 1,11% e 1,69% respectivamente naqueles grupos. Episódios de sangramento maior ocorreram em 2,71%, 3,11% e 3,36% dos pacientes ao ano. O estudo conclui que a dose de 110mg, 2x ao dia, levou a  proteção de embolia/ AVC similar a terapia com varfarina mas com perfil de segurança melhor (menos episódios de sangramento), e a dose de 150mg 2x ao dia obteve maior proteção em relação a varfarina, mas com incidencia similar de sangramentos maiores.

Houve maior incidência de dispepsia nos pacientes tratados com dabigatran e naqueles recebendo varfarina houve menor incidência de infarto agudo do miocárdio. O motivo para esse achado é incerto. Não houve diferença em relação a disfunção hepática, temor causado pelos resultados de estudo prévio com ximelagatran, outro inibidor de trombina que demonstrara esse efeito colateral.

 O estudo ROCKET-AF,  publicado na mais recente edição do NEJM, avaliou o rivaroxaban, inibidor de fator Xa, na prevenção de fenômenos embólicos incluindo AVC, em pacientes com FA sem valvopatias. O rivaroxaban em dose única de 20mg/dia  foi comparado a varfarina com dose ajustada pelo INR.

Resumidamente o estudo demonstra não inferioridade do fármaco versus varfarina, com fenômenos embólicos de aproximadamente 2% em ambos os grupos, incidência de sangramento graves igual com ambos tratamentos e até uma incidência menor de hemorragia cerebral ou sangramento fatal no braço submetido a tratamento com rivaroxaban. Curiosamente, os sangramentos ditos “menores”, como os do trato digestivo, ou que necessitaram transfusão foram mais comuns no subgrupo tratado com rivaroxaban.

Este grande estudo, de  14264 pacientes, em 45 paises diferentes, incluindo dados brasileiros,  teve população com idade média de 73 anos e cerca de 60% de homens. Eram pacientes com risco alto de fenômenos ambólicos (CHADS2 medio= 3,5), e o grupo que ficou em uso de varfarina teve INR=2-3 em aproximadamente 55% das medidas (menor que outros estudos de anticoagulantes, que chegam a quase 70%, mas muito similar ao que alcançamos na prática clínica).

Os pacientes que realmente seguiram o protocolo, recebendo a droga conforme seu subgrupo, foram estudados e demonstrou-se não inferioridade do rivaroxaban versus varfarina.

Em análise de “intenção de tratar”, a estatística foi realizada em relação a superioridade e não houve diferença entre ambas estratégias de tratamento.

No entanto, o quesito segurança foi avaliado de outra forma, denominada “as treated safety population”, onde todos aqueles que receberam pelo menos uma dose da droga de estudo foram avaliados, desde que houvesse a  monitorização do paciente até a última dose do estudo  e independente de sua aderência. Na mesma edição do NEJM o editorial cita: Thus, the multiple analyses have muddied the waters regarding rivaroxaban’s efficacy and effectiveness over warfarin”.

A comparação de qualquer anticoagulante novo com a varfarina (e temos mais alguns a caminho..) depende sempre da facilidade e efetividade do tratamento com esta droga. É interessante que tanto o dabigatran quanto o rivaroxaban demonstram índices menores de sangramento cerebral, o que ainda não é totalmente explicado, mas podemos suspeitar que o bloqueio focal da cascata de coagulação (nos casos das novas drogas), sem interferência grande sobre o complexo de fator tissular e fator VII, possa facilitar a proteção vascular local do sistema nervoso central.

Temos  portanto novas opções para a prevenção de embolia e AVC no paciente com fibrilação atrial, com drogas que não necessitam controle terapêutico e que possuem grandes estudos demonstrando não inferioridade com perfil de segurança aceitáveis, mas que também não dispõem de antídoto direto em caso de sangramento maior ou necessidade de cirurgia de urgência. Pacientes com clearance de creatinina abaixo de 30ml/min não foram estudados, e no ROCKET AF, ClC < 60ml/min tinha ajuste de dose do rivaroxaban para 15mg/dia. Além disso, em agosto de 2011 no Brasil, o tratamento com dabigatran ainda custa em média 20 vezes mais que o tratamento com varfarina. Há disponível a dose de 75mg de dabigatran, recomendada para aqueles com disfunção renal ou idosos, mas essa abordagem não foi avaliada pelo principal trial sobre a droga, tendo derivado de inferências sobre farmacocinética da droga, sem base clínica / experimental sólida.

De qualquer forma, para aqueles com condições financeiras e clínicas adequadas já existe recomendação científica para seu uso, mas permanece a responsabilidade de instrução do paciente pelo seu médico e cuidado dobrado quando há transição de uma classe para outra.

Neste tópico, recomendo a leitura do artigo “Out with the old and in with the new anticoagulants: tips on switching”, http://www.medscape.org  de maio/2011.

Também acho interessante algumas notas pró e contra os “estudos de não inferioridade”:

Garattini S, Bertele V. Non-inferiority trials are unethical because they disregard patients interests. Lancet. 2007;370(9602):1875-7.

Gandjour A. The ethics of non-inferiority trials. Lancet. 2008;371(9616):895.

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Sobre arritmiacardiaca

cardiologista e arritmologista www.niltoncarneiro.com.br
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2 respostas para Fibrilação Atrial, novas opções para anticoagulação

  1. Gilberto disse:

    Parabens pelo texto, muito bons os links. Abraços.

  2. Julio Cesar disse:

    Considero prematura a impressão de que os amtivitamina k sairão de mercado. Concordo com sua visão sobre cautela nessa troca, abraços.

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