Fibrilação Atrial, novas opções para anticoagulação

Novas opções de anticoagulação oral na fibrilação atrial (dabigatran e rivaroxaban)

 

Este texto expressa opinião pessoal e não tem suporte financeiro da indústria ou qualquer conflito de interesse

A fibrilação atrial tem sido o grande foco da cardiologia atual. Mantém-se a busca pelo melhor tratamento, em parte pelo envelhecimento da população e maior prevalência dessa patologia, mas também porque claramente ainda há espaço para avanços na área.

Quanto ao controle da arritmia, a terapia de ablação por radiofrequencia tem demonstrado bons resultados, principalmente na forma paroxística da doença. Acreditamos que com a terapia atual ainda há o ”tempo” correto do procedimento, otimizando benefício da terapia.

A fibrilação atrial tem nos fenômenos embólicos, em especial o acidente vascular cerebral, uma das maiores complicações, sendo que tanto a forma paroxística como a persistente implicam em risco similar de AVC (em média 5 vezes maior).

Cada paciente tem características próprias que definem se o risco é maior ou menor de embolia – desprendimento de coágulo vindo do coração, que não se contrai normalmente devido a arritmia –  de forma que vários fármacos tem sido utilizados na prevenção desse evento, como o AAS, clopidogrel, ticlopidina, coumadin, varfarina.

Os anticoagulantes orais comprovadamente protegem o paciente da embolia sistêmica, mas tem o inconveniente da necessidade de controle do seu efeito com coletas de sangue rotineiras e medidas do tempo de protrombina (objetivo INR entre 2-3). Dessa forma, ainda buscamos fármaco com efeito  mais previsível, sem necessidade de controle com coletas laboratoriais, que seja eficiente e seguro.

Comentarei a respeito de 2 opções de drogas que recentemente tiveram grandes estudos publicados.  Estes trabalhos tem em comum a impossibilidade de uso do placebo, por questões óbvias e isso já implica em detalhes interessantes que comentarei posteriormente a respeito do desenho estatístico.

Recentemente, foi publicado o estudo RELY, N Engl J Med. 2009 Sep 17;361(12):1139-51. sobre o dabigatran. Esta é uma droga inibidora da trombina e neste estudo de não inferioridade , em que foram alocados 18113 pacientes, 63% de homens com 71 anos em média, realizado em 44 países. Os pacientes receberam dose de 110mg ou 150mg duas vezes ao dia vs terapia com varfarina ajustada por INR. O endpoint primário foi AVC ou embolia sistêmica e ocorreu em 1,53%, 1,11% e 1,69% respectivamente naqueles grupos. Episódios de sangramento maior ocorreram em 2,71%, 3,11% e 3,36% dos pacientes ao ano. O estudo conclui que a dose de 110mg, 2x ao dia, levou a  proteção de embolia/ AVC similar a terapia com varfarina mas com perfil de segurança melhor (menos episódios de sangramento), e a dose de 150mg 2x ao dia obteve maior proteção em relação a varfarina, mas com incidencia similar de sangramentos maiores.

Houve maior incidência de dispepsia nos pacientes tratados com dabigatran e naqueles recebendo varfarina houve menor incidência de infarto agudo do miocárdio. O motivo para esse achado é incerto. Não houve diferença em relação a disfunção hepática, temor causado pelos resultados de estudo prévio com ximelagatran, outro inibidor de trombina que demonstrara esse efeito colateral.

 O estudo ROCKET-AF,  publicado na mais recente edição do NEJM, avaliou o rivaroxaban, inibidor de fator Xa, na prevenção de fenômenos embólicos incluindo AVC, em pacientes com FA sem valvopatias. O rivaroxaban em dose única de 20mg/dia  foi comparado a varfarina com dose ajustada pelo INR.

Resumidamente o estudo demonstra não inferioridade do fármaco versus varfarina, com fenômenos embólicos de aproximadamente 2% em ambos os grupos, incidência de sangramento graves igual com ambos tratamentos e até uma incidência menor de hemorragia cerebral ou sangramento fatal no braço submetido a tratamento com rivaroxaban. Curiosamente, os sangramentos ditos “menores”, como os do trato digestivo, ou que necessitaram transfusão foram mais comuns no subgrupo tratado com rivaroxaban.

Este grande estudo, de  14264 pacientes, em 45 paises diferentes, incluindo dados brasileiros,  teve população com idade média de 73 anos e cerca de 60% de homens. Eram pacientes com risco alto de fenômenos ambólicos (CHADS2 medio= 3,5), e o grupo que ficou em uso de varfarina teve INR=2-3 em aproximadamente 55% das medidas (menor que outros estudos de anticoagulantes, que chegam a quase 70%, mas muito similar ao que alcançamos na prática clínica).

Os pacientes que realmente seguiram o protocolo, recebendo a droga conforme seu subgrupo, foram estudados e demonstrou-se não inferioridade do rivaroxaban versus varfarina.

Em análise de “intenção de tratar”, a estatística foi realizada em relação a superioridade e não houve diferença entre ambas estratégias de tratamento.

No entanto, o quesito segurança foi avaliado de outra forma, denominada “as treated safety population”, onde todos aqueles que receberam pelo menos uma dose da droga de estudo foram avaliados, desde que houvesse a  monitorização do paciente até a última dose do estudo  e independente de sua aderência. Na mesma edição do NEJM o editorial cita: Thus, the multiple analyses have muddied the waters regarding rivaroxaban’s efficacy and effectiveness over warfarin”.

A comparação de qualquer anticoagulante novo com a varfarina (e temos mais alguns a caminho..) depende sempre da facilidade e efetividade do tratamento com esta droga. É interessante que tanto o dabigatran quanto o rivaroxaban demonstram índices menores de sangramento cerebral, o que ainda não é totalmente explicado, mas podemos suspeitar que o bloqueio focal da cascata de coagulação (nos casos das novas drogas), sem interferência grande sobre o complexo de fator tissular e fator VII, possa facilitar a proteção vascular local do sistema nervoso central.

Temos  portanto novas opções para a prevenção de embolia e AVC no paciente com fibrilação atrial, com drogas que não necessitam controle terapêutico e que possuem grandes estudos demonstrando não inferioridade com perfil de segurança aceitáveis, mas que também não dispõem de antídoto direto em caso de sangramento maior ou necessidade de cirurgia de urgência. Pacientes com clearance de creatinina abaixo de 30ml/min não foram estudados, e no ROCKET AF, ClC < 60ml/min tinha ajuste de dose do rivaroxaban para 15mg/dia. Além disso, em agosto de 2011 no Brasil, o tratamento com dabigatran ainda custa em média 20 vezes mais que o tratamento com varfarina. Há disponível a dose de 75mg de dabigatran, recomendada para aqueles com disfunção renal ou idosos, mas essa abordagem não foi avaliada pelo principal trial sobre a droga, tendo derivado de inferências sobre farmacocinética da droga, sem base clínica / experimental sólida.

De qualquer forma, para aqueles com condições financeiras e clínicas adequadas já existe recomendação científica para seu uso, mas permanece a responsabilidade de instrução do paciente pelo seu médico e cuidado dobrado quando há transição de uma classe para outra.

Neste tópico, recomendo a leitura do artigo “Out with the old and in with the new anticoagulants: tips on switching”, http://www.medscape.org  de maio/2011.

Também acho interessante algumas notas pró e contra os “estudos de não inferioridade”:

Garattini S, Bertele V. Non-inferiority trials are unethical because they disregard patients interests. Lancet. 2007;370(9602):1875-7.

Gandjour A. The ethics of non-inferiority trials. Lancet. 2008;371(9616):895.

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desmaio

Mulher, 25 anos, sem antecedente de doença cronica ou uso de medicamentos, estava aguardando sua vez de ser atendida em fila de banco e começou a sentir a vista turva, calor, sudorese, quando então perdeu a consciência caindo no chão.

Recuperou a consciência após alguns segundos e foi levada ao hospital.

Sincope/desmaio – abordagem no primeiro atendimento

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Sincope é definida como perda de consciência e tônus corpóreo com recuperação espontânea e devido a hipoperfusão cerebral. O recente acréscimo a condição hemodinâmica na definição de sincope tem por objetivo diferenciar essa condição de causas neurológicas como consulsoes atípicas; no entano, esses quadros mantem-se como diagnostico diferencial na unidade de emergência.

Aproximadamente  5% dos atendimentos em pronto socorro se devem a sincope e alem dos cuidados iniciais, o quadro pode trazer grande repercussão sócio econômica, já que ate 1/3 das pessoas em idade produtiva já tiveram um episodio de sincope.

Apesar de na maioria das vezes corresponder a um quadro benigno, ate que haja esse esclarecimento há um grande desconforto e ansiedade no paciente e seus familiares, uma vez que  a diferença entre a sincope e a morte súbita é a passiva recuperação na primeira.

 

Classificação

Pela diferente morbimortalidade, a grande dúvida que deve haver no primeiro atendimento é se aquele episódio de sincope pode ter etiologia cardíaca. A maioria dos episódios de sincope são caracterizados como sincope neuromediada (na população de não-cardiopatas), que não corresponde a maior mortalidade quando compara-se e riscos da população geral.

Na sincope neuromediada,( ou vasovagal, neuro-reflexa), há um desequilíbrio autonômico, causando, vasodilatação, bradicardia, ou ambos, levando a um baixo debito cardíaco suficiente para causar hipoperfusao cerebral e a sincope propriamente dita. Ao assumir nova posição ou postura que favoreça o retorno sanguineo venoso, as condições hemodinâmicas são restabelecidas assim como a consciência.

Sincopes de etiologia cardíaca, decorrentes de taquiarritmia,  bloqueios avançados por doença do sistema excito-condutor, obstruções ao fluxo sanguineo como valvopatia ou mais raramente tumores cardíacos podem ser um aviso de condição potencialmente grave existente, que também poderia se apresentar diretamente como morte súbita.

 

 

 

Historia e exame físico

Com propedeutica adequada aproximadamente 60% dos episódios de sincope já podem ter sua etiologia determinada com segurança. A historia não pode deixar de constar questionário sobre fármacos em uso, pela grande gama de substancias arritmogênicas em mercado, alem dos próprios antiarrítmicos das classes I e III, com potencial pro arrítmico considerável.  Após o primeiro contato com o paciente, a presença de uma testemunha pode auxiliar a reforçar ou esclarecer determinados aspectos do evento.

A presença de abalos silimares a convulsão não diferencia um episodio de sincope cardiogenica ou neuromediada.  A presença de fadiga e mal estar tanto antes (prodromos) como após a crise tem mkaior relação com crises neuromediadas e as sincopes “súbitas”ou do tipo “desliga-liga”, podem estar mais relacionadas a eventos arrítmicos. Pode-se suspeitar de causa neurológica quando há aura ou premonição, confusão ou déficit focal após o episodio.  Em geram não há instabilidade hemodinâmica nesses quadros .

A presenca de cardiopatia, como infarto prévio, deve levantar a suspeita de etiologia cardíaca, e o paciente so poderá ser liberado após suficiente investigação neste sentido, como abordaremos em seguida.  Sindromes  arrítmicas primarias são investigadas através do ECG do paciente e historia familiar.

Sincope ocorrendo em individuo de  maior idade , que  ocorre após movimentação do pescoço pode representar hiper sensibilidade do seio carotídeo, e uma historia bem detalhada poderia poupar uma investigação dispendiosa e inapropriada.

O exame físico detalhado com foco no aspecto neurológico e cardiovascular, incluindo palpação de pulsos e ausculta cervical podem ajudar na investigação etiológica.

 

Sincope em pacientes sem cardiopatia

Esses pacientes tem risco relativo semelhante a população geral e a intensidade de investigação e tratamento serão proporcionais a gravidade dos quadros de sincope e o quanto interferem na qualidade de vida. O diagnóstico de uma sincope arrítmica e feito com o registro da atividade elétrica cardíaca no momento do sintoma. Dependendo da freqüência das crises pode-se solicitar Holter  (frequencia diária), looper (freqüência aproximadamente semanal) ou monitor implantável de eventos (que pode ser mantido por mais que um ano). O teste da mesa inclinada  (tilt teste) tem sensibilidade variável e boa especificidade, podendo ser de grande valia ao paciente que reproduza sintoma  durante o exame e se assegure dessa forma que se trata de uma condição benigna. Nesse grupo de pacientes, outros exames como microalternancia de onda T, variabilidade de freqüência cardíaca, ECG de alta resolução ou estudo eletrofisiológico so devem ser solicitados na vigência de duvida diagnostica especifica, tendo em geral pequeno poder diagnostico.

Sincope em paciente com cardiopatia isquêmica

A mortalidade nesses pacientes é inversamente proporcional a fração de ejeção. Deve haver investigação para condições de alta morbimortalidade como bradi ou traquiarritmias  e isquemia vigente. Mesmo que haja isquemia e revascularização, deve-se procurar por substrato arrítmico, que não se altera  mesmo com a correção da isquemia.

Algumas arritmias como fibrilacao ventricular e taquicardia ventricular polimórfica em vigência de isquemia não são indicativas de recorrência, no entanto, desde que haja a revascularização propriamente dita. Após a investigação de isquemia, pacientes coronariopatas com sincope, sem um quadro vasovagal típico,  devem ser submetidos a estudo eletrofisiológico que permite o estudo da função sinusal, condução atrioventricular, sistema his purkinge  e tem ótima sensibilidade para taquiarritmias. Caso haja indução de taquicardia ventricular monomorfica, independente da fração de ejeção, deve-se considerar implante de cardiodesfibrilador implantável.  Pacientes com FE relativamente normal tem menor chande de indução de taquicardia ventricular monomorfica. Alternativamente, monitores de evento também podem ser utilizados, pesando-se o risco de registro de episodio de morte súbita. Em pacientes isquêmicos com FE < 0,35, já é demonstrado o beneficio do CDI independentemente do EEF.

Sinciope em miocardiopatia não isquêmica

Respostas hemodinâmicas alteradas e também pelo uso de fármacos vasodilatadores, alem da probabilidade aumentada de arritmias, fazem com que um teste da mesa inclinada não seja suficiente para encerrar investigação.O EEF também é utilizado neste grupo de pacientes , porem com sensibilidade e valor preditivo negativo ruins, de forma diferente dos isquêmicos.

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